“唯一靶点”的华堂宁会成控糖爆品吗？
一上市，两次“断货”的货华堂宁®有爆品那味儿了。2022年10月28日华领医药-B（02552.HK）公告华堂宁®（多格列艾汀）正式进入商业化，一周后各个渠道便进入到了断货和限售的状态。对于一个不在传统九大降糖药品类之列的“新物种”，华堂宁®的市场接受度之高，连华领医药内部都未曾预料。根据公司在2月份披露的公告，华堂宁®销售百日（截至2023年1月31日，数据未经审核），累计销售出14.8万盒，销售收益达4900万元人民币。今年1月间，华领医药还收到了中国商业化合作伙伴拜耳医药的4亿元人民币的里程碑付款。全球首创、中国首发的华堂宁®商业化伊始，“开盘带彩”。这也让期待已久的投资者，终于心石落地。3月29日，华领医药公布了2022年度财务报告，当期内销售收入终于实现“0”突破，录得1760万元人民币收入，年度内2.04亿元的亏损额也较2021年度大幅收敛。按照目前的销售情况，毫无疑问2023年必将是华领医药的“翻身年”。此前，国元证券测算，华堂宁®在2023年会给华领医药带来2.3亿元人民币的销售收入；2024年华堂宁®进入医保目录后，全年将达15.1亿元，并且此后逐年递增。实际值是今年开年1月单月，华堂宁®销售近10万盒。这还是在产能未释放，各个渠道始终处于限售、预售的情况下取得的。2022年10月28日华堂宁®第一张处方单开出，正式进入商业化阶段翻查过往市场纪录，国内新药上市能达到这个销售水平的，不能说一个没有，至少也是凤毛麟角的。资本市场上，从去年10月末到今年2月初，华领医药的股价从1.85港元一口气涨到了5.02港元，区间68个交易日涨幅126.6%。煎熬已久的华领医药投资者们也终于扬眉吐气了一回。当然，华堂宁®的故事才刚刚开始。壹| 放量“全球首创”的商业化此前沉寂了许久的糖尿病药物市场，近两年突然间风起云涌，手握各种靶点的国际大厂创新药接连上市，那场面真是大片都挤在了春节档一般的热闹。而华领医药的这款first-in-class新药上市到底会有怎样的表现，坦率说此前外界并没有给出什么特别高的预期，毕竟葡萄糖激酶（GK）的治疗靶点，放在全世界也是全新且唯一的。更何况，这是中国国家药监局经过系统临床评价的，中国药企研发的全球首创新药。横竖比较，都特别难拿其他糖尿病药物的市场销售曲线做参照。倒是华领医药很自信，描着当年拜耳拜唐苹的神迹，给华堂宁®画出个远大前程。一家药企十余年的战略定力，憋了这么个大招，“望子成龙”的那份心情也不是旁人能轻易了解的。当然，这也绝非华领医药的自嗨。因为拜耳这个曾在全球和中国市场开创了拜唐苹大场面的药界“老炮”，在华堂宁®还没出临床试验的时候，就早早与华领医药“指腹为婚”——前者负责华堂宁®在中国的市场营销。其实相比华堂宁®会不会成为像拜唐苹那样的超级爆品，我们更应该关注的是华领医药这样的中国创新药企，在取得了“临床数据”的成功之后，接下来能不能在市场上也验证“伟大”？中国创新药行业其实已经到了一个新旧发展阶段转换的临界点上。从这个意义上讲，华领医药面对市场的表现，也将会成为这个阶段上中国创新药行业自我突破的典型案例。过去十多年，GK靶点这个“无人区”里，华领医药一条道走到黑，多少是在赌；做全球首创的创新药注定不可能顺遂，但现在华领医药和它的投资人们赌对了。而且，有超预期的惊喜。还没上市之前，就已经有不少“糖友”打探华堂宁®的销售渠道，可见群众基础不错。在创新药的定价机制上，药企虽然有一定程度的自主权，但创新药定价是个很“艺术”的活。既要在新药上市前期尽可能摊销研发等成本，又必须让市场需求侧更容易“起量”。事实上，每盒28片420元（按照说明剂量单月用药2盒）的定价，相比很多大名鼎鼎的降糖药药价，显见是要高出一些。但通过修复血糖传感器GK的功能，实现人体血糖稳态的自主调控，恢复葡萄糖刺激的早期胰岛素分泌以改善β细胞功能的新治疗机制，再加上DREAM研究中显示出的糖尿病停药缓解的潜力，还是成功吸引了不少患者的注意。毕竟从“根”上解决问题，甚至是彻底不服药，才是人们的普遍诉求。图片摘自首都医科大学附属北京朝阳医院内分泌科主任王广教授《GKA加强机体自身调糖能力，全新机制拓宽糖尿病治疗之路》当然，无论多么创新的技术和产品，如果不能被市场所接受，不能赢得消费者的信任，不能持续创造价值，那产品定价无论高低，结果也会是失败。所以对于华领医药而言，尽可能快得让华堂宁®“放量”并得到更多真实患者的反馈，相当关键。随着拜耳内分泌药物销售系统的整合完毕，其推动华堂宁®进入数以千计的家医院和药店的营销运作也将进入正轨。2月间，华领医药首家互联网官方旗舰店落户1药网线上零售药房，又通过线上运营方式对患者的用药安全、售后体验等服务进行提升。商业化“基本盘”之外，市场关注度更高涨的是华领医药进入医保目录的计划。从3月30日的2022年度业绩报说明会上的官方表态看，华堂宁®要参加2023年国家医保目录谈判已是板上钉钉。若2024年华堂宁®按预期进入医保目录，价格门槛降低，覆盖患者人群放大，国元证券所预估的15亿元销售额，不难实现。毕竟中国糖尿病药物市场是一个已近迫近千亿规模的市场，弗若斯特沙利文的一项报告中2022年的这一数字预计已达862亿元人民币。贰| 版图目标5.37亿人如上所述，华堂宁®在中国上市只是华领医药的故事开篇，因为GKA药物潜力仍待挖掘。而环顾全球，“唯一靶点”在手，短期内华领医药是没有竞争对手的。而从锚定GK靶点研究之初，华领医药就是着眼于全球市场的，任何药物研发的终极目标还是造福全人类。何况糖尿病是个广泛威胁人口健康的全球化慢性疾病，不仅患病人群基数大，增速也是相当惊人。仅2019-2021两年时间患者人口数就增长了16%。在IDF发布的第10版全球糖尿病地图数据中，2021年成年糖尿病患者数为5.37亿人，占比20-79岁全球人口的10.5%，但这一数字预计在2045年将增长至7.83亿人，46%的增幅是同期估计人口增长（20%）的两倍多，成年人的患病比例可能进一步提升1/8。《2021IDF全球糖尿病地图(第10版)》另一个值得注意的数字是IDF对于糖尿病潜在人群——糖耐量受损IGT人群（定义为OGTT 2h血糖7.8-11.0mmol/L）和空腹血糖受损IFG人群（定义为空腹血糖6.1-6.9mmol/L）的数据建模估算。全球2021年IGT成年人群为4.64亿人，患病率9.1%，预计到2045年将增加至6.4亿人，患病率突破10%；2021年IFG成年人群为2.86亿人，2045年预计将增加至3.97亿人。同样，目前中国糖尿病患者人数已经达到1.4亿人，过去十年增幅达56%；但2021年中国还约有1.7亿IGT成年人口和约2700万成年人伴有IFG。也就是说，眼下除了5.37亿糖尿病患者外，全球还有数量庞大的糖尿病前期患者。如果这些“糖前”人口不能有效管理，那么依然会对人体健康造成损害。所以华领医药又怎么会只醉心于本土市场呢？实际上，2015年3月间，华领医药就多格列艾汀向美国食药监局提交了IND申请，截至2021年末，华领医药已在美国完成了四项I期试验，其中就包括了多格列艾汀与DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂的联合用药试验。华领医药研发产品管线进程 信息源：2022年公司年报与此同时华领医药也早就在美国建立了分公司，引进顶级人才以为推进北美市场拓展做准备。去年11月时，华领医药任命资深代谢疾病研究者、前美国宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院糖尿病、肥胖和代谢研究所成员、美国糖尿病协会(ADA)专业委员李长红博士为公司新任首席科学官。李长红博士是“GK之父”美国宾夕法尼亚大学Franz Matschinsky教授的嫡传弟子，在GK领域的研究也颇为深厚。获得华堂宁反馈经验后，加速二代GKA的开发，提升药物潜力，是陈力与李长红所带领的华领科学团队的关键目标。华领医药二代GKA研发重心落在美国，同样是华领医药从全球市场维度来提升科研与创新能力的一个标志。公司创始人、CEO陈力博士也表示，“各个国家对于疾病的管理和当地的患者需求是差异化的”，因此中国创新药企业需要建立国际化、全球化的发展方案，按照各个区域内国家药监部门的标准，去真正解决当地的临床需求。事实上，陈力口中的“差异化”，在不同地区是显著存在的。比如北美及欧洲与亚洲的糖尿病人群有很大不同。欧美糖尿病人群中，1型糖尿病、糖尿病肾病的发病率更高；而亚洲人群更易发生内脏脂肪沉积、胰岛素抵抗及胰岛素缺乏，所以2型糖尿病人群是绝对多数，“糖前”人口也不少。除了糖尿病发情情况的差异外，还有市场准入的监管规范与流程标准上的差异。中国的NMPA、日本的PMDA、欧盟的EMA和美国FDA标准，均有差异。相比之下，全球范围内影响力最大的还是FDA，许多国家都通过寻求和接受FDA的帮助来促进本国食药品的安全。比如东南亚国家普遍以FDA作为市场准入标准。30日的业绩报说明会上，华领医药也提到了其海外计划——今年底将在美国IND（新药临床研究审批）新的产品管线。按照华领医药此前官宣计划：2030年的时候其产品能进入10个国家和地区市场，包括欧美日市场、东南亚市场和“一带一路”沿线国家和地区。显然，未来华领医药在中国市场之外，重中之重的就是敲开美国市场的大门，通过FDA认证。如此便也一同打开了9000万糖尿病患者的东南亚等地区的市场。叁| 爆品联用药的空间美国对于全球糖尿病药物市场的影响，无可比拟。2020年数据显示，当年美国糖尿病用药销售金额为721亿美元，占比全球糖尿病用药市场的67.7%。这个单一市场的体量在未来很多年会依旧保持，预测美国糖尿病用药销售额在2030年或将达到1300亿美元的惊人数字。然而，现在美国糖尿病药物市场正在发生一轮骤变。就在这个3月，礼来、诺和诺德与赛诺菲三巨头均大幅下调了各自胰岛素产品的价格，降幅都在70%以上，堪比“高台跳水”。这三家公司占据了美国胰岛素市场的九成以上份额，并且长期“致力于”维护胰岛素产品的高价格，而此次突然间的大跳水其原因是多重因素的。但有一个原因是可以预见这次美国胰岛素产品价格“崩盘”的始作俑者。那就是整个糖尿病药物市场近三两年来出现的结构性变化。数据来源：弗若斯特沙利文 制图：《多肽链》2016年以前，胰岛素产品是糖尿病药物市场的绝对主流，在欧美市场中份额占比超过一半。但此后开始下滑，尤其2020年后受GLP-1受体激动剂以及SGLT-2抑制剂类药物的强势崛起，胰岛素市场份额占比逐渐下滑。2022年诺和诺德GLP-1激动剂司美格鲁肽全球销售额超百亿美元，大有称雄“糖王”之态。不过，礼来GIP/GLP-1双重激动剂Mounjaro去年5月间获FDA批准上市，GLP-1激动剂市场又添新王。而SGLT-2抑制剂领域，达格列净、恩格列净、卡格列净和艾托格列净，四大天王轮番唱念，虽没有GLP-1激动剂那般狂放，但也被预言早晚反超胰岛素的份额占比。DDP-4抑制剂、α-葡萄糖苷酶抑制剂及双胍类糖尿病药物，亦如铁板一块，牢牢把持一定的市场份额。如此看来，华领医药要在美国市场抢得一席之地，面对的竞品可不只是传统的胰岛素产品。还是回到华领医药手中的GK这个“全球独一份”的靶点上。Matschinsky教授早就证实了GK在血糖稳态调控中起到的关键性作用。华领医药的高级科学顾问、“GK之父”FranzMatschinsky教授被授予2020年内分泌学界Rolf Luft Award大奖，标志着葡萄糖激酶(GK)是葡萄糖传感器成为主流共识和显学由于GK同时存在于人胰岛、肝脏及肠道中，可感知血糖水平的变化，并启动这些器官的血糖自主调节功能，以维持血糖稳态。再直接一点说，胰岛素产品为何日渐式微，核心原因就是不能非常有效地解决患者问题。GLP-1、SGLT-2之所以能成为爆品频出的品类，就是因为降糖效果更为显著。但作为全球第一款获批的GKA类糖尿病新药，多格列艾汀最大的“卖点”是在修复葡萄糖激酶的葡萄糖传感器功能缺陷，使糖尿病患者受损的胰岛功能得以恢复。华堂宁在中国获批上市只是华领医药对GKA类药物开发的序章。此外，华堂宁还获批了两个适应症：单独用药治疗未经药物治疗的Ⅱ型糖尿病和在单独使用二甲双胍血糖控制不佳时，与二甲双胍联合使用治疗成人Ⅱ型糖尿病。实际上，从多格列艾汀的作用机制看，有很大可能成为糖尿病“源头治疗”的基石药物，而联合用药也会是挖潜GKA类药物的重要方式。如此看来，从源头上稳糖的多格列艾汀的联合用药开发，也很可能通过糖尿病以及整个代谢性疾病的“附加值”成为市场接受度更高的爆品新药。未来尚未可知，但对于“孤注一掷”的华领医药而言，好的开始就是成功的一半。
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